НАДН

17-10-2023

(перенаправлено с «НАДН»)
Перейти к: навигация, поиск
Никотинамидадениндинуклеотид
Общие
Хим. формула C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂
Физические свойства
Состояние белый порошок
Молярная масса 663,43 г/моль
Термические свойства
Т. плав. 160 ℃
Химические свойства
Растворимость в воде 1 г/100 мл
Классификация
Номер CAS 53-84-9
PubChem 925
ChemSpider 5681
RTECS UU3450000
ChEBI 13389
DrugBank DB00157
SMILES
C1=CC(=C[N+](=C1)C2C(C(C(O2)COP(=O)([O-])OP(=O)(O)OCC3C(C(C(O3)N4C=NC5=C4N=CN=C5N)O)O)O)O)C(=O)N
InChI
1S/C21H27N7O14P2/c22-17-12-19(25-7-24-17)28(8-26-12)21-16(32)14(30)11(41-21)6-39-44(36,37)42-43(34,35)38-5-10-13(29)15(31)20(40-10)27-3-1-2-9(4-27)18(23)33/h1-4,7-8,10-11,13-16,20-21,29-32H,5-6H2,(H5-,22,23,24,25,33,34,35,36,37)
Приводятся данные для стандартных условий (25 ℃, 100 кПа), если не указано иное.
Эта статья — о химическом соединении. О производителе звуковой аппаратуры см. NAD Electronics.

Никотинамидадениндинуклеоти́д (англ. Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD, устар. diphosphopyridine nucleotide, DPN) — кофермент, имеющийся во всех живых клетках. NAD представляет собой динуклеотид и состоит из двух нуклеотидов, соединённых своими фосфатными группами. Один из нуклеотидов в качестве азотистого основания содержит аденин, другой — никотинамид. Никотинамидадениндинуклеотид существует в двух формах: окисленной (NAD+, NADox) и восстановленной (NADH, NADred).

В метаболизме NAD задействован в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны из одной реакции в другую. Таким образом, в клетках NAD находится в двух функциональных состояниях: его окисленная форма, NAD+, является окислителем и забирает электроны от другой молекулы, восстанавливаясь в NADH, который далее служит восстановителем и отдаёт электроны. Такие реакции, сопряжённые с переносом электронов, являются основной сферой действия NAD. Однако NAD имеет и другие функции в клетке, в частности, он служит субстратом для ферментов, удаляющих или присоединяющих химические группы к белкам в ходе посттрансляционных модификаций. Из-за важности функций NAD, ферменты, участвующие в его метаболизме, являются мишенями для поиска новых препаратов[en].

В живых организмах NAD синтезируется de novo[en] из аминокислот аспартата или триптофана. Другие предшественники кофермента поступают в организм экзогенно, как, например, витамин ниацин (витамин В3) с пищей. Похожие соединения образуются в реакциях, приводящих к распаду NAD. После этого такие соединения проходят путь реутилизации, который возвращает их в активную форму. Некоторые молекулы NAD превращаются в никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP). Этот близкий к NAD кофермент химически схож с ним, однако в метаболизме они выполняют разные функции.

Хотя NAD+ записывается с плюсом из-за формального положительного заряда атома азота, при физиологических значениях pH большая часть NAD+ на самом деле является анионом с отрицательным зарядом −1, а NADH — анионом с зарядом −2.

NAD называют «V-фактором», необходимым для роста гемофильной палочки (Haemophilus influenzae)[1].

Физические и химические свойства

Никотинамидадениндинуклеотид состоит из двух нуклеотидов, соединённых мостиком из двух фосфатных групп, каждая из которых принадлежит одному из этих нуклеотидов. Кроме фосфатов, в состав этих нуклеотидов входит рибоза и азотистое основание, у одного нуклеотида оно представлено аденином, у другого — никотинамидом. Фосфаты прикрепляются к пятым атомам углерода (5′-положение), а азотистые основания — к первым (1′-положение). Никотинамид может присоединяться к аномерному 1′-атому в двух различных ориентациях, в связи с чем NAD существует в виде двух различных диастереомеров. В живых организмах встречается β-никотинамидный диастереомер NAD+[2].

Окисление и восстановление NAD

В метаболических процессах NAD участвует в окислительно-восстановительных реакциях, принимая или отдавая электроны[3]. Такие реакции, общее уравнение которых приводится ниже, включают формальную передачу гидрид-иона от исходного вещества (субстрата, RН2) к молекуле NAD+. При этом происходит нуклеофильное присоединение гидрида к никотинамидному фрагменту. Таким образом, исходное соединение RН2 окисляется до R, а NAD+ восстанавливается до NADH.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R.

Из электронной пары гидридного иона один электрон переносится на положительно заряженный азот в никотинамидном фрагменте, а атом водорода, оставшийся после отрыва электрона от гидридного иона, переносится на четвёртый атом углерода в кольце (С4), располагающийся напротив атома азота. Стандартный электродный потенциал окислительно-восстановительной пары NAD+/NADH составляет −0,32 вольт, что делает NADH сильным восстановителем[4]. Представленная выше реакция легко обратима, при этом NADH восстанавливает другую молекулу, а сам окисляется до NAD+. Поэтому кофермент может длительно циклично переходить из окисленного состояния в восстановленное, и наоборот, при этом расходования кофермента не происходит[2].

Физически обе формы кофермента представляют собой белый аморфный гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде[5]. В твёрдом состоянии кофермент сохраняет стабильность в сухих условиях и в темноте. Раствор NAD+ бесцветен и сохраняет стабильность в течение недели при 4 °C и нейтральном pH, однако в щелочах и кислотах он быстро разрушается. При разложении NAD+ образуются продукты, являющиеся ингибиторами ферментов[6].

Спектры поглощения NAD+ и NADH

И NAD+, и NADH устойчиво поглощают ультрафиолетовое излучение из-за наличия аденина. Например, пик поглощения у NAD+ приходится на длину волны 259 нм, а коэффициент экстинкции[en] составляет 16900 М−1см−1. NADH поглощает и волны больших длин, его второй пик поглощения ультрафиолета соответствует длине волны 339 нм, а коэффициент экстинкции равен 6200 М−1см−1[7]. Это различие в спектрах поглощения между окисленной и восстановленной формами кофермента позволяет простым образом измерить переход одной формы в другую при составлении характеристики активности фермента[en] путём измерения поглощения ультрафиолета при 340 нм с помощью спектрофотометра[7].

NAD+ и NADH флуоресцируют по-разному. В растворе NADH имеет пик эмиссии при 460 нм и продолжительность высвечивания 0,4 наносекунд, в то время как окисленная форма кофермента не флуоресцирует[8]. Параметры флуоресцирования NADH изменяются при связывании его с белками, поэтому эти изменения могут быть использованы для измерения константы диссоциации, которая широко используется при изучении кинетики ферментов[en][8][9]. Эти изменения во флуоресценции также могут применяться для оценки изменений в окислительно-восстановительном состоянии клетки методами флуоресцентной микроскопии[10].

Концентрация и положение в клетках

В печени крысы суммарное количество NAD+ и NADH составляет приблизительно 1 мкмоль на грамм сырого веса, что в 10 раз больше концентрации NADP+ и NADPH в этих же клетках[11]. Реальную концентрацию NAD+ в цитозоле измерить сложнее, и, согласно современным представлениям, в клетках животных она составляет 0,3 мМ[12][13], а в клетках дрожжей приблизительно 1,0—2,0 мМ[14]. Однако более 80 % NADH, флуоресцирующего в митохондриях, находится в связанном виде, поэтому его концентрация в растворе значительно ниже[15].

Данные для других компартментов ограничены, хотя известно, что концентрация NAD+ в митохондриях схожа с таковой в цитозоле[13]. В митохондрию NAD+ из цитозоля проникает по специальным мембранным белкам-переносчикам[en], так как кофермент не может диффундировать сквозь мембраны[16].

Баланс между окисленной и восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида называется NAD+/NADH-отношением. Это отношение является важной частью т. н. окислительно-восстановительного состояния клетки — мерой и метаболической активности, и здоровья клетки[17]. Отношение NAD+/NADH имеет комплексное действие и оказывает влияние на активность ряда важнейших ферментов, среди которых глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа[en] и пируватдегидрогеназный комплекс. В здоровых тканях млекопитающих отношение свободных NAD+ к NADH в цитоплазме обычно приблизительно равно 700; такое значение хорошо подходит для реакций окисления[18][19]. Общее отношение NAD+/NADH значительно ниже и составляет от 3 до 10 у млекопитающих[20]. В то же время отношение NADP+/NADPH в норме составляет около 0,005, то есть NADPH является преобладающей формой этого кофермента[21]. Различие в отношениях NAD+/NADH и NADP+/NADPH лежит в основе различных метаболических ролей NAD и NADP.

Биосинтез

NAD+ синтезируется de novo из аминокислот, а также образуется путём реутилизации продуктов распада пиридиновых нуклеотидов.

Образование de novo

Некоторые пути синтеза и потребления NAD+ у позвоночных. Пояснение сокращений см. в тексте

Большинство организмов синтезируют NAD+ из аминокислот[3]. Конкретный набор реакций отличается у различных организмов, однако для всех путей синтеза NAD+ характерно образование хинолината[en] (QA) из аспартата (многие бактерии и растения) либо триптофана (животные и некоторые бактерии)[22][23]. Хинолинат декарбоксилируется и фосфорибозилируется фосфорибозилпирофосфатом в никотинат-рибонуклеотид (NaMN). После этой стадии возможны альтернативные пути. В одном из таких путей происходит перенос аденилатного остатка с образованием адениндинуклеотида никотиновой кислоты (дезамино-NAD+, NaAD), после чего остаток никотиновой кислоты в составе NaAD амидируется с образованием никотинамидадениндинуклеотида[3].

На дополнительном этапе некоторые из новообразованных NAD+ превращаются в NADP+ ферментом NAD+-киназой[en], которая фосфорилирует NAD+[24]. У большинства организмов этот фермент использует АТР в качестве донора фосфорильной группы, хотя некоторые бактерии, как, например, Mycobacterium tuberculosis и гипертермофильная архея Pyrococcus horikoshii[en] используют неорганический пирофосфат в качестве альтернативного донора фосфорильной группы[25][26].

Реутилизация

Три основных предшественника NAD+

Кроме биосинтеза NAD+ de novo из аминокислот аспартата или триптофана, клетки также способны образовывать NAD+ из готовой никотиновой кислоты и некоторых её производных. Хотя известны и другие предшественники, в этих метаболических путях обычно используются три природных соединения: никотиновая кислота (Na), никотинамид (Nam) и никотинамидрибозид (NR)[3]. Эти соединения могут попадать в организм экзогенно (например, с пищей, в которой содержится смесь никотиновой кислоты и никотинамида, называемая ниацином, или витамином В3). Однако эти соединения образуются и в самой клетке, где никотинамидный остаток высвобождается из NAD+ в реакциях переноса ADP-рибозных остатков. В самом деле, ферменты, обеспечивающие образование NAD+ из готовых производных никотиновой кислоты, сконцентрированы в ядре клетки, что может компенсировать большое количество реакций, протекающих в этой органелле с потреблением NAD+[27]. Клетки также могут получать NAD+ из своего внеклеточного окружения[28].

Несмотря на наличие пути синтеза NAD+ de novo, реакции образования NAD+ из никотиновой кислоты и её производных жизненно важны для людей: при недостатке ниацина развивается заболевание пеллагра[29]. Такая высокая потребность в NAD+ обусловлена его постоянным расходованием в таких реакциях, как посттрансляционные модификации, поскольку переход NAD+ в NADH и обратно не изменяет общего количества кофермента[3].

Пути образования NAD+ из никотиновой кислоты и её производных у микроорганизмов отличаются от таковых у млекопитающих[30]. Некоторые патогены, например, дрожжи Candida glabrata[en] и бактерия Haemophilus influenzae ауксотрофны по NAD+ — они не способны синтезировать NAD+ de novo, однако такие организмы, являясь зависимыми от экзогенных предшественников NAD+, могут синтезировать NAD+ путём реутилизации определённых производных никотиновой кислоты.[31][32]. У внутриклеточного патогена Chlamydia trachomatis отсутствуют какие-либо гены, которые потенциально могут быть вовлечены в пути образования и NAD+, и NADP+, и он должен получать оба этих кофермента извне[33].

Функции

Россмановская укладка в лактатдегидрогеназе Cryptosporidium parvum[en]. NAD+ показан красным, бета-слои — жёлтым, альфа-спирали — пурпурным[34]

NAD выполняет несколько важнейших функций в метаболизме. Он выступает как кофермент в окислительно-восстановительных реакциях, как обязательный кофактор (простетическая группа) ферментов (циклаз фосфорилированных углеводов, различных эпимераз и др.), как донор ADP-рибозных остатков в реакциях ADP-рибозилирования[en] (одна из реакций посттрансляционной модификации белков), как предшественник циклической ADP-рибозы, являющейся вторичным посредником, а также как субстрат для бактериальных ДНК-лигаз и группы ферментов — сиртуинов, которые используют NAD+ для удаления ацетильных групп[en] с ферментов. Кроме этих метаболических функций, NAD+ может также выполнять важные функции вне клетки, так как он может выделяться из клетки спонтанно или в результате регулируемых процессов[35][36].

Оксидоредуктазы

Наиболее важной функцией NAD+ в метаболизме является перенос электронов с одной молекулы на другую. Реакции такого типа катализируются большой группой ферментов, называемых оксидоредуктазами. Правильное название этих ферментов содержит название обоих их субстратов (окислителя и восстановителя), например, NADH-убихиноноксидоредуктаза[en] катализирует перенос электронов с NADH на кофермент Q[37]. Однако, эти ферменты также называют дегидрогеназами и редуктазами: так, NADH-убихиноноксидоредуктазу часто называют NADH-дегидрогеназой или кофермент Q-редуктазой[38].

При связывании с белком NAD+ и NADH обычно располагаются в структурном мотиве[en] белка, известном как укладка Россмана[39]. Он был назван в честь Майкла Россмана[en], который был первым учёным, заметившим, что эта структура характерна для нуклеотид-связывающих белков[40]. В этом фолде имеются три или более параллельных бета-слоя, связанных двумя альфа-спиралями в порядке бета-альфа-бета-альфа-бета. В результате образуется общий бета-слой, с каждой стороны фланкированный слоем альфа-спиралей. Поскольку каждый фолд Россмана связывает лишь один нуклеотид, домены, связывающие динуклеотид NAD+, содержат два таких фолда, каждый из которых связывает один нуклеотид кофактора. Однако этот фолд не является универсальным среди NAD-зависимых ферментов; в частности, недавно был описан класс бактериальных ферментов, задействованных в метаболизме аминокислот, которые связывают NAD+, однако лишены этого мотива[41].

Связываясь с активным сайтом фермента, никотинамидный остаток NAD+ и субстрат взаимно ориентируются определённым образом, что благоприятствует эффективной передаче гидрида (H−). При изучении действия ферментов на дейтерированные субстраты было показано, что оксидоредуктазы селективно переносят гидрид к re- либо si-стороне никотинамидного остатка NAD+. В результате переноса на никотинамидный остаток D− вместо H− обазуется один из двух возможных диастереомеров NADH — это и позволяет установить, к какой именно стороне никотинамидного фрагмента NAD+ та или иная оксидоредуктаза переносит гидрид.

Высокая селективность обычно наблюдается также и в обратных процессах: оксидоредуктазы могут специфично переносить один из двух атомов водорода NADH (про-R либо про-S) к восстанавливаемому субстрату. Так, например, алкогольдегидрогеназа дрожжей и алкогольдегидрогеназы из печени человека, лошади переносят к субстрату про-R-атом водорода, а алкогольдегидрогеназа из Drosophila melanogaster производит восстановление при участии про-S-атома водорода[42]. Нативная алкогольдегидрогеназа дрожжей совершает одну «стереохимическую ошибку» на ~ 7 млрд актов катализа; показано, что мутации могут существенно снижать стереоспецифичность[43].

Эти факты нашли применение в исследованиях кинетики ферментативных реакций, а также в классификации ферментов. Оксидоредуктазы, взаимно ориентирующие субстраты таким образом, при котором гидрид атакует никотинамидный остаток с re-стороны (соответственно, в восстановленном коферменте подвижен HR), принято называть оксидоредуктазами класса A, тогда как в случае оксидоредуктаз класса B атака происходит с si-стороны (подвижен HS)[44].

При изучении ферментов, помимо описанной выше избирательности при выборе атома водорода в молекуле NADH, была обнаружена также и селективность по отношению к энантиотопным сторонам восстанавливаемого субстрата. Это указало на возможность использования ферментов в стереоселективном органическом синтезе для превращения кетонов в (R)- либо (S)-спирты.

Хотя механизмы связывания белков с NAD+ и NADP+ схожи, ферменты, как правило, демонстрируют высокую специфичность к NAD+ и NADP+[45]. Такая специфичность вытекает из различных метаболических ролей этих коферментов, и в их коферменто-связывающих сайтах располагаются различные наборы аминокислот. В частности, в активном центре NADP+-зависимых ферментов между аминокислотами основной цепочки и кислотно-фосфатной группой NADP+ образуется ионная связь, обусловленная определёнными зарядами аминокислотных остатков. В то же время в сайтах связывания с коферментом у NAD+-зависимых ферментов имеется другой набор зарядов аминокислот, что препятствует связыванию с NADP+. Впрочем, из этого общего правила существуют исключения: такие ферменты, как альдозоредуктаза[en], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, метилентетрагидрофолатредуктаза у некоторых видов используют оба кофермента[46].

Роль в окислительно-восстановительных реакциях

Опрощённая схема метаболизма с указанием ролей NAD+ и NADH

Окислительно-восстановительные реакции, катализируемые оксидоредуктазами, составляют важнейшую часть всех метаболических путей, однако наиболее значима их роль в процессах, связанных с выделением энергии из питательных веществ. В них такие восстановленные соединения, как глюкоза и жирные кислоты, окисляясь и в связи с этим выделяют энергию. Эта энергия запасается NAD+ при его восстановлении до NADH в ряде реакций β-окисления[en] жирных кислот, гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. У эукариот электроны, перенесённые на восстановленный в цитоплазме NADH, переносятся в митохондрию для восстановления митохондриальных NAD+ с помощью митохондриальных челночных механизмов[en], таких как малат-аспартатный челнок[en][47]. Митохондриальный NADH затем окисляется белками электроно-транспортной цепи, которые накачивают протоны в межмебранное пространство[en] из митохондриального матрикса[en], и благодаря энергии протонов в ходе окислительного фосфорилирования синтезируется ATP[48]. Такую же транспортную функцию челночные системы имеют и в хлоропластах[49].

Так как в этих связанных наборах реакций используются и окисленная, и восстановленная формы NAD, клетка поддерживает определённые концентрации NAD+ и NADH, и сохраняемое большое значение отношения NAD+/NADH позволяет этому коферменту выступать и в качестве окислителя, и в качестве восстановителя[50]. У NADPH, напротив, главной задачей является служить восстановителем в анаболических процессах, в частности, он вовлечён в такие процессы, как фотосинтез и синтез жирных кислот[en]. Поскольку NADPH выступает как сильный восстановитель и благодаря этому запускает окислительно-восстановительные реакции, значение отношения NADP+/NADPH поддерживается очень низким[50].

Несмотря на важную роль в катаболизме, NADH также участвует в некоторых анаболических процессах, например, глюконеогенезе[51]. Необходимость NADH в анаболических процессах создаёт проблему для микроорганизмов, растущих на питательных веществах, дающих лишь небольшое количество энергии. Например, нитрифицирующие бактерии Nitrobacter[en] окисляют нитрит до нитрата, и выделяющейся при окислении энергии достаточно для накачивания протонов и синтеза ATP, но не для непосредственного образования NADH[52]. Так как NADH всё-таки нужен в анаболических реакциях, эти бактерии используют фермент нитритоксидоредуктазу[en], которая создаёт достаточную протонодвижущую силу для того, чтобы заставить электроны двигаться по электроно-транспортной цепи в обратном направлении, что приводит к синтезу NADH[53].

Другие внутриклеточные функции

ADP-рибоза

Кофермент NAD+ также расходуется в реакциях переноса ADP-рибозных[en] остатков. Например, ферменты ADP-рибозилтрансферазы[en] присоединяют свой ADP-рибозный остаток к белкам при посттрансляционной модификации, называемой ADP-рибозилированием[en][54]. ADP-рибозилирование может включать присоединение единственного ADP-рибозного остатка (моно(ADP-рибозил)ирование) или перенос ADP-рибозных остатков на белки с образованием длинных цепей из этих остатков (поли(ADP-рибозил)ирование)[55]. Первоначально моно-ADP-рибозилирование было известно как механизм созревания бактериальных токсинов, особенно холерного токсина, однако оно задействовано и в нормальной передаче сигналов между клетками[56][57]. Поли(ADP-рибозил)ирование осуществляется ферментами поли(ADP-рибозо)-полимеразами[55][58]. Поли(ADP-рибоз)ные цепи участвуют в регуляции некоторых клеточных процессов и особенно важны в клеточном ядре, где они задействованы в репарации ДНК и поддержании теломер[58]. Кроме внутриклеточных ADP-рибозилтрансфераз, недавно была описана группа внеклеточных ADP-рибозилтрансфераз, однако их функции пока неизвестны[59]. NAD+ также может присоединяться к клеточным РНК при 5′-терминальных модификациях[60].

Строение циклической ADP-рибозы

Другая функция NAD+ в передаче сигналов между клетками обусловлена тем, что он может служить предшественником для циклической ADP-рибозы — вторичного посредника, который образуется из NAD+ под действием ADP-рибозилциклаз[61]. Эта молекула участвует в кальциевых сигнальных путях[en], запуская высвобождение кальция из внутриклеточных депо[62]. Такое действие циклической ADP-рибозы обусловлено её связыванием и последующим открыванием кальциевых каналов, называемых рианодиновыми рецепторами[en]; эти рецепторы локализованы в мембранах органелл, например, эндоплазматического ретикулума[63].

NAD+ также используется при функционировании сиртуинов, например, Sir2[en][64]. Эти белки являются NAD-зависимыми деацетилазами. Их активность заключается в переносе ацетильных групп с субстратов-белков на ADP-рибозный остаток NAD+; это вызывает разрушение кофермента и высвобождение никотинамида и О-ацетил-ADP-рибозы. По-видимому, сиртуины участвуют в основном в регуляции транскрипции через деацетилирование гистонов и изменение структуры нуклеосом[65]. Однако сиртуины могут деацетилировать и негистоновые белки. Эта активность сиртуинов особенно интересна из-за их важной роли в регуляции старения[66].

Другими NAD-зависимыми ферментами являются бактериальные ДНК-лигазы, которые соединяют концы двух цепей ДНК, используя второй субстрат — NAD+ — как донор остатков AMP для присоединения к 5′-фосфату конца одной из цепей ДНК. Это промежуточное соединение далее атакуется 3′-гидроксильной группой конца другой цепи ДНК, и образуется новая фосфодиэфирная связь[67]. В отличие от бактериальных ДНК-лигаз, ДНК-лигазы эукариот используют ATP для образования промежуточных соединений ДНК-AMP[68].

Внеклеточные функции

В последние годы было установлено значение NAD+ как внеклеточной сигнальной молекулы, участвующей в межклеточной коммуникации[36][69][70]. NAD+ выделяется нейросекреторными клетками[en][71] и из синаптосом[en] мозга[72] в кровеносные сосуды[35], мочевой пузырь[35][73], толстую кишку[74][75]. Предполагается, что NAD+ является новым нейромедиатором, который передаёт информацию от нейронов к эффекторным клеткам[en] в гладкомышечных органах[74][75]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов внеклеточных действий NAD+ и их влияния на здоровье и болезни человека.

Фармакологическое и медицинское применение

Ферменты, вовлечённые в синтез и использование NAD+, имеют важное значение для фармакологии и исследований, направленных на поиск новых способов лечения болезней[76]. При разработке новых препаратов[en] NAD+ рассматривается с трёх позиций: как непосредственная мишень для лекарств, для разработки ингибиторов и активаторов ферментов, которые благодаря своей структуре изменяют активность NAD-зависимых ферментов и для изучения методов подавления биосинтеза NAD+[77].

В настоящий момент сам по себе кофермент NAD+ не используется для лечения каких бы то ни было заболеваний. Однако изучается его потенциальная роль в терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона[3]. Имеются различные данные о действии NAD+ в нейродегенеративных болезнях. Некоторые исследования на мышах дают обнадёживающие результаты[78], однако клинические испытания на людях с использованием плацебо не дали какого-либо эффекта[79].

NAD+ также является непосредственной мишенью препарата изониазида, применяющегося для лечения туберкулёза — инфекции, вызываемой бактерией Mycobacterium tuberculosis. Изониазид является пролекарством и при попадании в клетку бактерии он активируется пероксидазой[en], которая окисляет это вещество в свободно-радикальную форму[80]. Этот радикал далее реагирует с NADH с образованием аддуктов, которые являются очень сильными ингибиторами ферментов редуктазы белка-переносчика еноил-ацила[en][81] и дигидрофолатредуктазы[82]. В одном эксперименте у мышей, которым давали NAD в течение недели, улучшалось взаимодействие клеточного ядра и митохондрий[83].

Из-за огромного количества оксидоредуктаз, использующих NAD+ и NADH в качестве субстратов и связывающихся с ними при помощи одного высококонсервативного структурного мотива, идея разработки ингибитора, блокирующего центр связывания NAD+, и специфичного лишь для определённого фермента, кажется сомнительной[84]. Однако это может быть выполнимым: так, ингибиторы, основанные на микофенолиновой кислоте[en] и тиазофурине[en], подавляют инозинмонофосфатдегидрогеназу[en] в сайте связывания с NAD+. Из-за важной роли этого фермента в метаболизме пуринов эти соединения могут быть полезными противораковыми и противовирусными препаратами или иммунодепрессантами[84][85]. Другие препараты являются не ингибиторами, а, наоборот, активаторами ферментов, вовлечённых в метаболизм NAD+. В частности, интересной мишенью для таких препаратов могут быть сиртуины, так как активация этих NAD-зависимых деацетилаз увеличивают продолжительность жизни[86]. Такие соединения, как ресвератрол, увеличивают активность этих ферментов, которые могут иметь большое значение благодаря их способности к переносу старения на более позднее время как у позвоночных[87], так и модельных организмов из числа беспозвоночных[88][89].

Из-за различий путей биосинтеза NAD+ у различных организмов, в частности, между бактериями и человеком, биосинтез NAD+ может стать новой сферой развития новых антибиотиков[90][91]. Например, фермент никотинамидаза[en], превращающая никотинамид в никотиновую кислоту, служит мишенью разрабатываемых лекарств, так как этот фермент отсутствует у человека, но имеется у бактерий и дрожжей[30].

История

Артур Харден, один из первооткрывателей NAD+

Кофермент NAD+ был открыт английскими биохимиками Артуром Харденом и Уильямом Джоном Янгом[en] в 1906 году[92]. Они заметили, что добавление прокипячённого и профильтрованного экстракта дрожжей к непрокипячённым экстрактам значительно усиливало спиртовое брожение у последних. Неизвестный фактор, ответственный за это явление, они назвали коферментом. В ходе длительного и сложного выделения из экстрактов дрожжей этот теплостойкий фактор был идентифицирован как нуклеотид-сахарофосфат Хансом фон Эйлер-Хельпин[93]. В 1936 году немецкий учёный Отто Генрих Варбург установил функцию этого кофермента по переносу гидридного иона и определил, что в окислительно-восстановительных реакциях участвует никотинамидный остаток[94].

Источник никотинамида был определён в 1938 году, когда Конрад Элведжем[en] выделил ниацин из печени и показал, что этот витамин содержит никотиновую кислоту и никотинамид[95]. Позднее, в 1939 году, он предоставил первое убедительное доказательство того, что ниацин используется для образования NAD+[96]. В начале 1940-х Артур Корнберг сделал следующий шаг к пониманию роли NAD+ в метаболизме: он первым установил присутствие этого кофермента в биосинтетических путях[97]. Далее, в 1949 году американские биохимики Моррис Фридкин и Альберт Ленинджер доказали, что NAD+ связан с такими метаболическими путями, как цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование[98]. Наконец, в 1959 году Джек Присс (англ. Jack Preiss) и Филип Хандлер (англ. Philip Handler) описали ферменты и промежуточные соединения биосинтеза NAD+[99][100], поэтому путь синтеза NAD+ de novo часто называют путём Присса — Хандлера в их честь.

Функции NAD и NADP, не связанные с окислительно-восстановительными реакциями, были открыты лишь в недавнее время[2]. Такой первой открытой функцией NAD+ было участие в качестве донора ADP-рибозного остатка в реакциях ADP-рибозилирования; это было установлено в начале 1960-х[101]. Более поздние исследования 1980-х и 1990-х годов показали участие NAD+ и NADP+ в передаче сигнала между клетками. В частности, действие циклической ADP-рибозы было установлено в 1987 году[102]. Метаболизм NAD+ и в XXI остаётся в сфере интенсивных исследований. Этот интерес особенно возрос после открытия в 2000 году Шинихиро Имаи (англ. Shinichiro Imai) и сотрудниками из Массачусетского технологического института NAD+-зависимых деацетилаз — сиртуинов[103].

См. также

Примечания

  1. X- AND V-FACTOR DISKS.
  2. ↑ The power to reduce: pyridine nucleotides--small molecules with a multitude of functions. (англ.) // The Biochemical journal. — 2007. — Vol. 402. — № 2. — P. 205–218. — 10.1042/BJ20061638 — PMID 17295611. исправить
  3. ↑ NAD+ metabolism in health and disease. (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2007. — Vol. 32. — № 1. — P. 12–19. — 10.1016/j.tibs.2006.11.006 — PMID 17161604. исправить
  4. Alternative respiratory pathways of Escherichia coli: energetics and transcriptional regulation in response to electron acceptors. (англ.) // Biochimica et biophysica acta. — 1997. — Vol. 1320. — № 3. — P. 217–234. — PMID 9230919. исправить
  5. ↑ Windholz, Martha The Merck Index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. — 10th. — Rahway NJ, US: Merck, 1983. — P. 909. — ISBN 0-911910-27-1.
  6. Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme. (англ.) // Biochemistry. — 1979. — Vol. 18. — № 7. — P. 1212–1217. — PMID 218616. исправить
  7. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben Data for biochemical research. — 3rd. — Oxford: Clarendon Press, 1985. — P. 122. — ISBN 0-19-855358-7.
  8. ↑ Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1992. — Vol. 89. — № 4. — P. 1271–1275. — PMID 1741380. исправить
  9. Time-resolved fluorescence studies on NADH bound to mitochondrial malate dehydrogenase. (англ.) // Biochimica et biophysica acta. — 1989. — Vol. 994. — № 2. — P. 187–190. — PMID 2910350. исправить
  10. The free NADH concentration is kept constant in plant mitochondria under different metabolic conditions. (англ.) // The Plant cell. — 2006. — Vol. 18. — № 3. — P. 688–698. — 10.1105/tpc.105.039354 — PMID 16461578. исправить
  11. Measurement of tissue purine, pyrimidine, and other nucleotides by radial compression high-performance liquid chromatography. (англ.) // Analytical biochemistry. — 1984. — Vol. 140. — № 1. — P. 162–171. — PMID 6486402. исправить
  12. The simultaneous measurement of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. (англ.) // Analytical biochemistry. — 2006. — Vol. 352. — № 2. — P. 282–285. — 10.1016/j.ab.2006.02.017 — PMID 16574057. исправить
  13. ↑ Nutrient-sensitive mitochondrial NAD+ levels dictate cell survival. (англ.) // Cell. — 2007. — Vol. 130. — № 6. — P. 1095–1107. — 10.1016/j.cell.2007.07.035 — PMID 17889652. исправить
  14. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. (англ.) // Cell. — 2007. — Vol. 129. — № 3. — P. 473–484. — 10.1016/j.cell.2007.03.024 — PMID 17482543. исправить
  15. Distribution of mitochondrial NADH fluorescence lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions. (англ.) // Biochemistry. — 2005. — Vol. 44. — № 7. — P. 2585–2594. — 10.1021/bi0485124 — PMID 15709771. исправить
  16. Identification of the mitochondrial NAD+ transporter in Saccharomyces cerevisiae. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281. — № 3. — P. 1524–1531. — 10.1074/jbc.M510425200 — PMID 16291748. исправить
  17. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple. (англ.) // Free radical biology & medicine. — 2001. — Vol. 30. — № 11. — P. 1191–1212. — PMID 11368918. исправить
  18. The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver. (англ.) // The Biochemical journal. — 1967. — Vol. 103. — № 2. — P. 514–527. — PMID 4291787. исправить
  19. Regulation of corepressor function by nuclear NADH. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — Vol. 295. — № 5561. — P. 1895–1897. — 10.1126/science.1069300 — PMID 11847309. исправить
  20. Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription, longevity and disease. (англ.) // Current opinion in cell biology. — 2003. — Vol. 15. — № 2. — P. 241–246. — PMID 12648681. исправить
  21. The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate in the cytoplasm of rat liver. (англ.) // The Biochemical journal. — 1969. — Vol. 115. — № 4. — P. 609–619. — PMID 4391039. исправить
  22. Early steps in the biosynthesis of NAD in Arabidopsis start with aspartate and occur in the plastid. (англ.) // Plant physiology. — 2006. — Vol. 141. — № 3. — P. 851–857. — 10.1104/pp.106.081091 — PMID 16698895. исправить
  23. Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems. (англ.) // Microbiological reviews. — 1980. — Vol. 44. — № 1. — P. 83–105. — PMID 6997723. исправить
  24. Structural and functional properties of NAD kinase, a key enzyme in NADP biosynthesis. (англ.) // Mini reviews in medicinal chemistry. — 2006. — Vol. 6. — № 7. — P. 739–746. — PMID 16842123. исправить
  25. First archaeal inorganic polyphosphate/ATP-dependent NAD kinase, from hyperthermophilic archaeon Pyrococcus horikoshii: cloning, expression, and characterization. (англ.) // Applied and environmental microbiology. — 2005. — Vol. 71. — № 8. — P. 4352–4358. — 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 — PMID 16085824. исправить
  26. Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed mutagenesis. (англ.) // Biochemistry. — 2004. — Vol. 43. — № 23. — P. 7610–7617. — 10.1021/bi049650w — PMID 15182203. исправить
  27. Manipulation of a nuclear NAD+ salvage pathway delays aging without altering steady-state NAD+ levels. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277. — № 21. — P. 18881–18890. — 10.1074/jbc.M111773200 — PMID 11884393. исправить
  28. Characterization of NAD uptake in mammalian cells. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283. — № 10. — P. 6367–6374. — 10.1074/jbc.M706204200 — PMID 18180302. исправить
  29. Niacin. (англ.) // Annual review of nutrition. — 1983. — Vol. 3. — P. 289–307. — 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 — PMID 6357238. исправить
  30. ↑ Reconstructing eukaryotic NAD metabolism. (англ.) // BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. — 2003. — Vol. 25. — № 7. — P. 683–690. — 10.1002/bies.10297 — PMID 12815723. исправить
  31. Assimilation of NAD(+) precursors in Candida glabrata. (англ.) // Molecular microbiology. — 2007. — Vol. 66. — № 1. — P. 14–25. — 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x — PMID 17725566. исправить
  32. NADP and NAD utilization in Haemophilus influenzae. (англ.) // Molecular microbiology. — 2000. — Vol. 35. — № 6. — P. 1573–1581. — PMID 10760156. исправить
  33. From genetic footprinting to antimicrobial drug targets: examples in cofactor biosynthetic pathways. (англ.) // Journal of bacteriology. — 2002. — Vol. 184. — № 16. — P. 4555–4572. — PMID 12142426. исправить
  34. Crystallization of three key glycolytic enzymes of the opportunistic pathogen Cryptosporidium parvum. (англ.) // Biochimica et biophysica acta. — 2005. — Vol. 1750. — № 2. — P. 166–172. — 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 — PMID 15953771. исправить
  35. ↑ Release of beta-nicotinamide adenine dinucleotide upon stimulation of postganglionic nerve terminals in blood vessels and urinary bladder. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2004. — Vol. 279. — № 47. — P. 48893–48903. — 10.1074/jbc.M407266200 — PMID 15364945. исправить
  36. ↑ Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides. (англ.) // Molecular medicine (Cambridge, Mass.). — 2006. — Vol. 12. — № 11-12. — P. 324–327. — 10.2119/2006–00075.Billington — PMID 17380199. исправить
  37. Enzyme Nomenclature, Recommendations for enzyme names from the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology. Проверено 6 декабря 2007.
  38. NiceZyme View of ENZYME: EC 1.6.5.3. Expasy. Проверено 16 декабря 2007.
  39. NAD-binding domains of dehydrogenases. (англ.) // Current opinion in structural biology. — 1995. — Vol. 5. — № 6. — P. 775–783. — PMID 8749365. исправить
  40. Comparison of super-secondary structures in proteins. (англ.) // Journal of molecular biology. — 1973. — Vol. 76. — № 2. — P. 241–256. — PMID 4737475. исправить
  41. Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry of the reaction. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2005. — Vol. 280. — № 49. — P. 40875–40884. — 10.1074/jbc.M507399200 — PMID 16192274. исправить
  42. ↑ Chi-Huey Wong, G. M. Whitesides Enzymes in Synthetic Organic Chemistry. — Oxford: Elsevier Science, 1994. — Т. 12. — С. 153—154. — 370 с. — (Tetrahedron Organic Chemistry). — ISBN 0080359426.
  43. Structural determinants of stereospecificity in yeast alcohol dehydrogenase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. : Научный журнал. — 1991. — Т. 88. — № 19. — С. 8420—8424. — PMID 1924300.
  44. The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins. (англ.) // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. — 1996. — Vol. 10. — № 11. — P. 1257–1269. — PMID 8836039. исправить
  45. NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of cofactor binding. (англ.) // Proteins. — 1997. — Vol. 28. — № 1. — P. 10–28. — PMID 9144787. исправить
  46. Biochemical and genetic analysis of methylenetetrahydrofolate reductase in Leishmania metabolism and virulence. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281. — № 50. — P. 38150–38158. — 10.1074/jbc.M608387200 — PMID 17032644. исправить
  47. Stoichiometry and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae. (англ.) // FEMS microbiology reviews. — 2001. — Vol. 25. — № 1. — P. 15–37. — PMID 11152939. исправить
  48. The molecular machinery of Keilin's respiratory chain. (англ.) // Biochemical Society transactions. — 2003. — Vol. 31. — № Pt 6. — P. 1095–1105. — 10.1042/ — PMID 14641005. исправить
  49. Redox Transfer across the Inner Chloroplast Envelope Membrane. (англ.) // Plant physiology. — 1991. — Vol. 95. — № 4. — P. 1131–1137. — PMID 16668101. исправить
  50. ↑ 1 2 Nicholls DG Bioenergetics 3. — 1st. — Academic Press, 2002. — ISBN 0-12-518121-3.
  51. The interaction between the cytosolic pyridine nucleotide redox potential and gluconeogenesis from lactate/pyruvate in isolated rat hepatocytes. Implications for investigations of hormone action. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1985. — Vol. 260. — № 23. — P. 12748–12753. — PMID 4044607. исправить
  52. 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x.
  53. Genome sequence of the chemolithoautotrophic nitrite-oxidizing bacterium Nitrobacter winogradskyi Nb-255. (англ.) // Applied and environmental microbiology. — 2006. — Vol. 72. — № 3. — P. 2050–2063. — 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 — PMID 16517654. исправить
  54. New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling. (англ.) // European journal of biochemistry / FEBS. — 2000. — Vol. 267. — № 6. — P. 1550–1564. — PMID 10712584. исправить
  55. ↑ Introduction to poly(ADP-ribose) metabolism. (англ.) // Cellular and molecular life sciences : CMLS. — 2005. — Vol. 62. — № 7-8. — P. 721–730. — 10.1007/s00018-004-4503-3 — PMID 15868397. исправить
  56. The new life of a centenarian: signalling functions of NAD(P). (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2004. — Vol. 29. — № 3. — P. 111–118. — 10.1016/j.tibs.2004.01.007 — PMID 15003268. исправить
  57. Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation. (англ.) // The EMBO journal. — 2003. — Vol. 22. — № 9. — P. 1953–1958. — 10.1093/emboj/cdg209 — PMID 12727863. исправить
  58. ↑ Poly(ADP-ribose). The most elaborate metabolite of NAD+. (англ.) // The FEBS journal. — 2005. — Vol. 272. — № 18. — P. 4576–4589. — 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x — PMID 16156780. исправить
  59. Ecto-ADP-ribosyltransferases (ARTs): emerging actors in cell communication and signaling. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 11. — № 7. — P. 857–872. — PMID 15078170. исправить
  60. LC/MS analysis of cellular RNA reveals NAD-linked RNA. (англ.) // Nature chemical biology. — 2009. — Vol. 5. — № 12. — P. 879–881. — 10.1038/nchembio.235 — PMID 19820715. исправить
  61. Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 11. — № 7. — P. 847–855. — PMID 15078169. исправить
  62. Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). (англ.) // Current molecular medicine. — 2004. — Vol. 4. — № 3. — P. 239–248. — PMID 15101682. исправить
  63. Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). (англ.) // The FEBS journal. — 2005. — Vol. 272. — № 18. — P. 4590–4597. — 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x — PMID 16156781. исправить
  64. Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases. (англ.) // Genome biology. — 2004. — Vol. 5. — № 5. — P. 224. — 10.1186/gb-2004-5-5-224 — PMID 15128440. исправить
  65. The Sir2 family of protein deacetylases. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 2004. — Vol. 73. — P. 417–435. — 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 — PMID 15189148. исправить
  66. The role of NAD+ dependent histone deacetylases (sirtuins) in ageing. (англ.) // Current drug targets. — 2006. — Vol. 7. — № 11. — P. 1553–1560. — PMID 17100594. исправить
  67. Bacterial DNA ligases. (англ.) // Molecular microbiology. — 2001. — Vol. 40. — № 6. — P. 1241–1248. — PMID 11442824. исправить
  68. A newly identified DNA ligase of Saccharomyces cerevisiae involved in RAD52-independent repair of DNA double-strand breaks. (англ.) // Genes & development. — 1997. — Vol. 11. — № 15. — P. 1912–1924. — PMID 9271115. исправить
  69. NAD+ surfaces again. (англ.) // The Biochemical journal. — 2004. — Vol. 382. — № Pt 3. — P. e5–6. — 10.1042/BJ20041217 — PMID 15352307. исправить
  70. Compartmentation of NAD+-dependent signalling. (англ.) // FEBS letters. — 2011. — Vol. 585. — № 11. — P. 1651–1656. — 10.1016/j.febslet.2011.03.045 — PMID 21443875. исправить
  71. Storage and secretion of beta-NAD, ATP and dopamine in NGF-differentiated rat pheochromocytoma PC12 cells. (англ.) // The European journal of neuroscience. — 2009. — Vol. 30. — № 5. — P. 756–768. — 10.1111/j.1460-9568.2009.06869.x — PMID 19712094. исправить
  72. Release, neuronal effects and removal of extracellular β-nicotinamide adenine dinucleotide (β-NAD⁺) in the rat brain. (англ.) // The European journal of neuroscience. — 2012. — Vol. 35. — № 3. — P. 423–435. — 10.1111/j.1460-9568.2011.07957.x — PMID 22276961. исправить
  73. beta-NAD is a novel nucleotide released on stimulation of nerve terminals in human urinary bladder detrusor muscle. (англ.) // American journal of physiology. Renal physiology. — 2006. — Vol. 290. — № 2. — P. 486–495. — 10.1152/ajprenal.00314.2005 — PMID 16189287. исправить
  74. ↑ Beta-nicotinamide adenine dinucleotide is an inhibitory neurotransmitter in visceral smooth muscle. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2007. — Vol. 104. — № 41. — P. 16359–16364. — 10.1073/pnas.0705510104 — PMID 17913880. исправить
  75. ↑ β-nicotinamide adenine dinucleotide is an enteric inhibitory neurotransmitter in human and nonhuman primate colons. (англ.) // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140. — № 2. — P. 608–617. — 10.1053/j.gastro.2010.09.039 — PMID 20875415. исправить
  76. NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies. (англ.) // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 2008. — Vol. 324. — № 3. — P. 883–893. — 10.1124/jpet.107.120758 — PMID 18165311. исправить
  77. Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery. (англ.) // Expert opinion on therapeutic targets. — 2007. — Vol. 11. — № 5. — P. 695–705. — 10.1517/14728222.11.5.695 — PMID 17465726. исправить
  78. Protecting axonal degeneration by increasing nicotinamide adenine dinucleotide levels in experimental autoimmune encephalomyelitis models. (англ.) // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. — 2006. — Vol. 26. — № 38. — P. 9794–9804. — 10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006 — PMID 16988050. исправить
  79. Is NADH effective in the treatment of Parkinson's disease? (англ.) // Drugs & aging. — 1998. — Vol. 13. — № 4. — P. 263–268. — PMID 9805207. исправить
  80. Mechanisms of action of isoniazid. (англ.) // Molecular microbiology. — 2006. — Vol. 62. — № 5. — P. 1220–1227. — 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x — PMID 17074073. исправить
  81. The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: adduct affinity and drug resistance. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2003. — Vol. 100. — № 24. — P. 13881–13886. — 10.1073/pnas.2235848100 — PMID 14623976. исправить
  82. Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase is a target for isoniazid. (англ.) // Nature structural & molecular biology. — 2006. — Vol. 13. — № 5. — P. 408–413. — 10.1038/nsmb1089 — PMID 16648861. исправить
  83. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. (англ.) // Cell. — 2013. — Vol. 155. — № 7. — P. 1624–1638. — 10.1016/j.cell.2013.11.037 — PMID 24360282. исправить
  84. ↑ Cofactor mimics as selective inhibitors of NAD-dependent inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)--the major therapeutic target. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 11. — № 7. — P. 887–900. — PMID 15083807. исправить
  85. Nucleoside and non-nucleoside IMP dehydrogenase inhibitors as antitumor and antiviral agents. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 1999. — Vol. 6. — № 7. — P. 599–614. — PMID 10390603. исправить
  86. SIRT1: roles in aging and cancer. (англ.) // BMB reports. — 2008. — Vol. 41. — № 11. — P. 751–756. — PMID 19017485. исправить
  87. Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. (англ.) // Current biology : CB. — 2006. — Vol. 16. — № 3. — P. 296–300. — 10.1016/j.cub.2005.12.038 — PMID 16461283. исправить
  88. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. (англ.) // Nature. — 2003. — Vol. 425. — № 6954. — P. 191–196. — 10.1038/nature01960 — PMID 12939617. исправить
  89. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. (англ.) // Nature. — 2004. — Vol. 430. — № 7000. — P. 686–689. — 10.1038/nature02789 — PMID 15254550. исправить
  90. Structural biology of enzymes involved in NAD and molybdenum cofactor biosynthesis. (англ.) // Current opinion in structural biology. — 2002. — Vol. 12. — № 6. — P. 709–720. — PMID 12504674. исправить
  91. The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria. (англ.) // Vitamins and hormones. — 2001. — Vol. 61. — P. 103–119. — PMID 11153263. исправить
  92. ↑ A. Harden, W. J. Young (24 October 1906). «The alcoholic ferment of yeast-juice Part II.--The coferment of yeast-juice» 78 (526): 369–375.
  93. Fermentation of sugars and fermentative enzymes (PDF). Nobel Lecture, 23 May 1930. Nobel Foundation. Проверено 30 сентября 2007.
  94. 10.1002/hlca.193601901199.
  95. The isolation and identification of the anti-black tongue factor» (PDF). J. Biol. Chem. 123 (1): 137–49.
  96. The effect of a nicotinic acid deficiency upon the coenzyme I content of animal tissues» (PDF). J. Biol. Chem. 131 (1): 85–93.
  97. The participation of inorganic pyrophosphate in the reversible enzymatic synthesis of diphosphopyridine nucleotide. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1948. — Vol. 176. — № 3. — P. 1475. — PMID 18098602. исправить
  98. Esterification of inorganic phosphate coupled to electron transport between dihydrodiphosphopyridine nucleotide and oxygen. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1949. — Vol. 178. — № 2. — P. 611–644. — PMID 18116985. исправить
  99. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identification of intermediates. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1958. — Vol. 233. — № 2. — P. 488–492. — PMID 13563526. исправить
  100. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1958. — Vol. 233. — № 2. — P. 493–500. — PMID 13563527. исправить
  101. Nicotinamide mononucleotide activation of new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1963. — Vol. 11. — P. 39–43. — PMID 14019961. исправить
  102. Pyridine nucleotide metabolites stimulate calcium release from sea urchin egg microsomes desensitized to inositol trisphosphate. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1987. — Vol. 262. — № 20. — P. 9561–9568. — PMID 3496336. исправить
  103. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. (англ.) // Nature. — 2000. — Vol. 403. — № 6771. — P. 795–800. — 10.1038/35001622 — PMID 10693811. исправить

Литература

  • David E. Metzler. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells.. — 2nd edition. — Academic Press, 2003. — Т. 2. — 1973 с. — ISBN 978-0-1249-2541-0.
  • David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Principles of biochemistry. — Fifth edition. — New York: W. H. Freeman and company, 2008. — 1158 p. — ISBN 978-0-7167-7108-1.
  • Campbell N. A., Reece J. B., Urry L. A. e. a. Biology. 9th ed. — Benjamin Cummings, 2011. — 1263 p. — ISBN 978-0-321-55823-7.
  • Кольман Я., Рём К.—Г. Наглядная биохимия. — 4-е изд.. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. — 469 с. — ISBN 978-5-9963-0620-6.
  • Биологическая химия с упражнениями и задачами / Под ред. С. Е. Северина. — М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2011. — 624 с.
  Коферменты
Коферменты

витамины: NAD, NADP (B3) · Кофермент A · Тетрагидрофолат (B9), Дигидрофолат, Метилентетрагидрофолат · Аскорбиновая кислота (C) · Витамин К · Кофермент F420

невитамины: Кофактор F430 · ATP · CTP · S-Аденозилметионин · PAPS · Глутатион · Кофермент B · Кофермент М · Убихинон (Кофермент Q) · Метанофуран · BH4 · H4MPT
Органические
простетические группы

витамины: Тиаминпирофосфат (B1) · FMN, FAD (B2) · Пиридоксальфосфат (B6) · Биотин (H, B7) · Метилкобаламин, Кобамамид)

невитамины: Гем (A, B, C, O) · Липоат · Молибдоптерин · Хинон пиррохинолина
Металлы —
простетические группы		 Ca2+ · Cu2+ · Fe2+, Fe3+ · Mg2+ · Mn2+ · Mo · Ni2+ · Se · Zn2+


НАДН.

© 2011–2023 stamp-i-k.ru, Россия, Барнаул, ул. Анатолия 32, +7 (3852) 15-49-47